Генетическая организация и основные белки комплекса МНС

Содержание

Чем пахнут родственники: генетическая лаборатория в носу

Генетическая организация и основные белки комплекса МНС

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Чем больше популяция животных, тем важнее не потеряться в ней и вовремя опознать «своего».

В мире позвоночных принято различать своих родственников и чужаков по запаху и на основе этого выстраивать стратегию взаимодействия с ними.

Попробуем разобраться в том, чем запах связан со степенью родства, как ее определить и почему североамериканским енотам удалось то, что не получилось у династии Габсбургов.

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Животным в больших популяциях важно уметь отличать родственников от других особей. В первую очередь, чтобы не допустить близкородственных скрещиваний: чем ближе родственники, тем меньше между ними генетических различий и тем выше вероятность, что они оба унаследовали от общего предка какую-нибудь поврежденную копию гена.

При скрещивании таких особей может появиться гомозиготное (несущее две одинаковые копии) по такому гену потомство, у которого обе копии будут повреждены, что приведет к тяжелым заболеваниям.

Этого можно избежать, скрещиваясь с генетически далекими особями. Такая эволюционная стратегия называется гетерогамией, и ее придерживается большинство позвоночных животных [1].

Если ей не следовать, в популяции накапливаются неадаптивные признаки, приводящие к ослаблению и гибели потомства.

Это часто становилось проблемой в королевских династиях, где предпочитали искать супругов в кругу семьи. Так, например, в семействе Габсбургов в результате последовательных династических браков проявился ряд аномалий, среди которых — знаменитая «габсбургская губа», импотенция и умственная отсталость [2].

Похожие проблемы испытывали и другие монархии (среди них — русская и британская), у представителей которых развивалась гемофилия.

И несмотря на то, что сейчас появляются стратегии борьбы с подобными наследственными заболеваниями [3], в некоторых замкнутых сообществах эти проблемы по-прежнему могут оставаться актуальными.

Братья по белку

Современная наука умеет устанавливать родство между организмами, изучая последовательности генов, которые кодируют одни и те же белки [4].

В некотором смысле можно воспринимать эти последовательности как тексты, написанные на языке нуклеотидов или аминокислот, и сопоставлять их, подсчитывая количество различий (рис. 1).

Чем их больше и чем сильнее они разбросаны по «тексту», тем дальше родство.

Рисунок 1. Сравнение аминокислотной последовательности домена LIM у белков разных животных.
Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Чтобы не промахнуться, биологи для таких целей обычно используют большую группу белков одновременно, или весь геном целиком, или хотя бы несколько ключевых молекул РНК [5]. Но что делать животным, не обладающим навыками секвенирования?

Молекулярный паспорт

На помощь приходит механизм, основной функцией которого является борьба с бактериями и вирусами, — система гистосовместимости.

Большинство клеток в организме позвоночного животного несут на себе молекулы МНС (major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости, у человека называемый HLA), которые играют роль описи внутриклеточного имущества.

На этих молекулах, как на прищепках, держатся небольшие кусочки клеточных белков. С помощью МНС клетки показывают свои белки Т-лимфоцитам (клеткам иммунной системы), таким образом отчитываясь о своем внутреннем содержимом (рис. 2). Т-лимфоциты же работают как суровые полицейские.

Они «знают», что должно быть внутри здоровой клетки, и, если обнаруживают на клетке МНС с «незнакомым» им участком белка, то уничтожают ее. Этот механизм позволяет защититься от клеток, зараженных вирусами, — такие клетки будут выставлять на поверхность вирусные, не свойственные организму белки [6–8].

Рисунок 2. Работа комплексов гистосовместимости I и II типа.

Так работают молекулы МНС I типа. Кроме того, на некоторых клетках организма (назовем их клетками-шпионами) присутствуют молекулы МНС II типа.

Такие клетки захватывают белки извне, расщепляют их на небольшие кусочки и тоже выставляют на поверхность. Это позволяет им сигнализировать Т-лимфоцитам о белках, плавающих вокруг в крови и тканевой жидкости.

Чужеродные белки, находящиеся на МНС II типа, свидетельствуют о заражении организма бактериями или другими внеклеточными паразитами.

Таким образом, практически на всех клетках организма выставлены молекулы МНС, связанные с белками (вне- или внутриклеточными), и эти молекулы уникальны для каждого организма. Именно они становятся своеобразным белковым паспортом для определения родства особей.

Генетически чувствительный нос

Молекулы МНС похожи на кусочек объемного паззла: на стороне, которой они обращены от клетки, есть бороздка для связывания фрагментов белка.

Именно форма этой бороздки уникальна для каждого организма, а, следовательно, к ней будут прикреплены характерные белковые последовательности.

Получается, что каждая особь будет из своих белков вырезать определенные участки (подходящие к бороздке). Те же самые участки тех же самых белков не смогут связаться с молекулами МНС другого организма.

В общем виде процесс распознавания родства выглядит следующим образом. На своих клетках животное А несет молекулы МНС с фрагментами белков. Небольшое количество комплексов «МНС—белок» по тем или иным причинам отделяется с поверхности клеток и поступает в кровь.

При этом сами молекулы МНС повреждаются и перестают крепко удерживать белковые фрагменты, которые высвобождаются, а затем из крови поступают в мочу, слюну и пот. Вместе с этими жидкостями они выделяются на поверхность тела, где их может почуять животное Б (рис. 3).

Рисунок 3. Обонятельный рецептор распознает белки, связанные с МНС.

В носу животного Б есть обонятельный эпителий, клетки которого несут рецепторы, способные распознавать самые разные участки белков. Откуда эти рецепторы возникли, почему они такие разнообразные и как непосредственно устроено распознавание, ученые выясняют до сих пор [9].

Но доподлинно известно, что рецепторы различают фрагменты белков, которые были связаны с собственными и с чужими молекулами МНС [10]. К своим белкам они, вероятно, адаптировались за время жизни и не реагируют на них.

Но чем более чужеродный фрагмент им попадается, тем сильнее будет ответ.

Как вести себя с родственниками

На основании унюханного генетического сходства животное может построить разные стратегии поведения. Первая — выбор партнера для спаривания.

Как правило, этот выбор остается за самками (принцип Бэйтмана) [11], так как они производят меньше половых клеток, чем самцы, а следовательно, являются ограниченным ресурсом. Чаще всего самки отбирают наиболее генетически далеких партнеров.

В результате не только снижается вероятность близкородственного скрещивания, но и увеличивается разнообразие комбинаций МНС в популяции. А это, в свою очередь, приводит к повышению устойчивости к паразитам, так как растет шанс, что МНС сможет связать чужеродные белки.

В частности, у перелетных птиц разнообразие МНС оказалось больше, чем у оседлых, — на новых местах регулярно встречаются незнакомые паразиты [12].

Совсем недавно ученые выявили вторую стратегию поведения — выбор партнеров для образования коалиции [13]. Этой линии придерживаются в основном самцы. И здесь предпочтения оказываются обратными. Так, например, самцы североамериканского енота-полоскуна (рис.

 4) выбирают генетически близких особей (избегая, впрочем, прямых родственников) для совместной охоты, охраны территории и спаривания с самками. Вероятнее всего, это связано с тем, что для передачи своих генов потомству выгодно действовать группой.

И удобно, если вся эта группа несет похожие гены. Поэтому еноты ищут «своих» для создания коалиции. А дальше среди этой группы самки выбирают наиболее отличных от себя партнеров для спаривания.

Эти две противоположные стратегии позволяют енотам поддерживать генетическое разнообразие популяции, выживать при регулярных эпидемиях бешенства и распространяться на другие континенты.

Рисунок 4. Североамериканские еноты-полоскуны Procyon lotor.

Вопреки расхожим заблуждениям, люди тоже обладают достаточно чутким обонянием. По крайней мере, его хватает для обнаружения партнеров со сходным МНС.

Показано, что в условиях эксперимента (например, когда предлагали оценить запах ношеной футболки) женщинам кажется более привлекательным запах далеких по структуре МНС партнеров [14].

Однако в реальной жизни этот критерий, конечно же, не является единственным — на него накладываются другие, в том числе культурные, экономические и социальные (помним о Габсбургах) факторы, которые время от времени мешают отдельным группам людей повторить успех североамериканских енотов.

Первоначальная версия этой статьи опубликована на «Чердаке» [15].

  1. Yuexin Jiang, Daniel I. Bolnick, Mark Kirkpatrick. (2013). Assortative Mating in Animals. The American Naturalist. 181, E125-E138;
  2. Gonzalo Alvarez, Francisco C. Ceballos, Celsa Quinteiro. (2009). The Role of Inbreeding in the Extinction of a European Royal Dynasty. PLoS ONE. 4, e5174;
  3. Сводка с генотерапевтических фронтов. Новая стратегия нейтрализации гемофилии;
  4. Как прочитать эволюцию по генам?;
  5. 12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот;
  6. Ярилин А.А. Иммунология. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. — 752 с.;
  7. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
  8. Антиген — невидимка;
  9. Lavi Secundo, Kobi Snitz, Kineret Weissler, Liron Pinchover, Yehuda Shoenfeld, et. al.. (2015). Individual olfactory perception reveals meaningful nonolfactory genetic information. Proc Natl Acad Sci USA. 112, 8750-8755;
  10. Thomas Boehm, Frank Zufall. (2006). MHC peptides and the sensory evaluation of genotype. Trends in Neurosciences. 29, 100-107;
  11. Stevan J. Arnold. (1994). Bateman's Principles and the Measurement of Sexual Selection in Plants and Animals. The American Naturalist. 144, S126-S149;
  12. Piotr Minias, Linda A. Whittingham, Peter O. Dunn. (2017). Coloniality and migration are related to selection on MHC genes in birds. Evolution. 71, 432-441;
  13. Pablo S. C. Santos, Frank-Uwe Michler, Simone Sommer. (2017). Can MHC-assortative partner choice promote offspring diversity? A new combination of MHC-dependent behaviours among sexes in a highly successful invasive mammal. Mol Ecol. 26, 2392-2404;
  14. P SANDROCARVALHOSANTOS, J AUGUSTOSCHINEMANN, J GABARDO, M DAGRACABICALHO. (2005). New evidence that the MHC influences odor perception in humans: a study with 58 Southern Brazilian students. Hormones and Behavior. 47, 384-388;
  15. Лосева П. (2017). Мы с тобой одной крови. «Чердак».

Источник: https://biomolecula.ru/articles/chem-pakhnut-rodstvenniki-geneticheskaia-laboratoriia-v-nosu

Антигены главного комплекса гистосовместимости

Генетическая организация и основные белки комплекса МНС

Осознание генетической основытканевой несовместимости привело кпоиску антигенов, ответственных заиндукцию тканевого или трансплантационногоиммунитета. Такие антигены были обнаруженысначала у мышей, а затем у человека. Ониназываются антигенами гистосовместимости.

У человека такие антигены былипервоначально обнаружены на лейкоцитах,поэтому их первое название – лейкоцитарныеантигены или HLA-антигены.Потом оказалось, что антигеныгистосовместимости присутствуют намембране всех ядросодержащих клеток.

Более позднее их название – антигеныглавного комплекса гистосовместимости– ГКГС илиMHCв английскойтранскрипции.

Кроме антигенов МНС в организмечеловека имеется много других антигенов,однако именно от совместимости донораи реципиента по антигенам МНС зависит– приживется трансплантат или будетотторгнут.

В этом прослеживается прямаяаналогия с совместимостью антигенныхгрупп крови: в настоящее время известноболее 70 групп эритроцитарных антигенов,однако главной антигенной группой,определяющей совместимость крови донораи реципиента, является группа АВО.

Гены, кодирующие белки мнс

У человека гены, кодирующие белкиМНС расположены на коротком плече 6-йхромосомы. Они делятся на 3 класса: МНС1, МНС2, МНС3 (на хромосоме группырасположены в порядке: МНС 2, МНС3, МНС1).

В класс МНС1 входят 3 группы генов: HLA-A(23 аллеля),HLA-B(49 аллелей) иHLA-С (8 аллелей).У каждого человека гены А, В и Спредставлены двумя аллелями – материнскими отцовским. Например:HLA-A– 1 и 5;HLA-B-10 и 18;HLA-С – 4 и 6. Благодаряразнообразному сочетанию аллелейдостигается индивидуальная антигеннаяспецифичность генов МНС1.

Гены МНС1 кодируют мембранный белок,который состоит из 3-х доменов (альфа-цепь).В состав рецептора МНС1 кроме альфа-цепивходит молекула белка бета-микроглобулина. Рецепторы МНС 1 имеются на поверхностивсех ядросодержащих клеток. ТКРТ-лимфоцитов способны распознавать«свои» и «чужие» молекулы МНС 1.

Основная функция рецепторов МНС 1заключается в презентации антигенныхдетерминант Т-лимфоцитам. Рецептор МНС1 способен представлять ТКР лимфоцитовполипептид, состоящий из 8-9 аминокислот.

Лекция4

Рецепторы класса мнс 2

Рецепторы класса МНС 2 представляютсобой молекулы, состоящие из двух цепей– альфа и бета. Каждая цепь состоит из2-х доменов. Аминокислотная последоватеьностьальфа и бета-цепей МНС 2 кодируютсягенами DP,DQиDR.

В настоящее время учеловека известно 18 вариантов (аллелей)альфа-цепи и около 140 вариантов бета-цепи.

Индивидуальное разнообразие антигеннойспецифичности молекул МНС 2 в человеческойпопуляции существует за счет сочетанияродительских аллелей альфа- и бета-цепей.

В отличие от МНС 1, рецепторы МНС 2присутствуют не на всех клетках. МНС 2 находятся на поверхности антигенпрезентирующихклеток – макрофагов, дендритных клеток,а также на В-лимфоцитах. Молекулы МНС 2захватывают и выносят на клеточнуюмембрану антигены, попавшие в клеткуизвне в результате фагоцитоза илипиноцитоза.

Такие антигены подвергаютсяв фаголизосоме частичному расщеплению(процессингу), связываются с молекулойМНС 2 и транспортируются для презентациина клеточной мембране, минуя аппаратГольджи, в составе секреторных гранул.

Молекулы МНС 2 презентируют болеекрупные, по сравнению с МНС 1, пептиды –последовательность из 10-13 аминокислот.

Таким образом, рецепторы МНС 1 и МНС2 являются антигенами главного комплексагистосовместимости и выполняют функциюпрезентации антигенов Т-лимфоцитам.Характерными особенностями этихантигенпрезентирующих молекул являютсяследующие.

Рецепторы МНС 1:

  1. Присутствуют на всех ядросодержащих клетках.

  2. Построены из одной белковой цепи (альфа) и молекулы микроглобулина.

  3. Презентируют внутриклеточные антигены – собственные (нормальные и злокачественно трансформированные) и вирусные.

  4. МНС 1 связываются с антигеном в цитозоле и транспортируются на мембрану через коплекс Гольджи.

  5. Величина презентируемого антигена соответствует последовательности из 8-9 аминокислот.

  6. В распознавании МНС 1 и презентируемого им антигена участвуют цитотоксические (CD8+) Т-лимфоциты. РецепторCD8 необходим для взаимодействия ТКР с молекулой МНС 1.

Рецепторы МНС 2:

  1. Присутствуют на мембране макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитов.

  2. Построены из 2-х белковых цепей – альфа и бета.

  3. Презентируют антигены, попавшие в клетку в результате фагоцитоза или пиноцитоза, в основном, антигены бактерий и простейших.

  4. МНС 2 связываются с антигеном в фаголизосоме и транспортируются на мембрану, минуя аппарат Гольджи, в составе секреторных гранул.

  5. Величина презентируемого антигена соответствует последовательности из 10-13 аминокислот.

  6. В распознавании МНС 2 участвуют Т-лимфоциты хелперы (CD4+). РецепторCD4 необходим для взаимодействия ТКР Т-хелпера с МНС 2.

Источник: https://StudFiles.net/preview/4381300/page:7/

Главный комплекс гистосовместимости и его основные функциии

Генетическая организация и основные белки комплекса МНС

фгоу впо  «московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии  им. К. И. скрябина»

Реферат на тему:

«ГЛАВНЫЙ  КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ И ЕГО  ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИИ»

Главный комплекс гистосовместимости…………………………………………3

Строение главного комплекса гистосовместимости……………………………6

Молекулы главного комплекса гистосовместимости…………………………..8

Функции Главного комплекса гистосовместимости…………………………..14

Антигены MHC: история исследований………………………………………16

Список использованной литературы……………………………………………18

Главный комплекс гистосовместимости.

Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоантигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совместимости (гистосовместимости). Эволюция закрепила единичный участок тесно сцепленных генов гистосовместимости, продукты которых на поверхности клеток обеспечивают сильный барьер при аллотрансплантации. Термины «major histocompatibility antigens» (главные антигены гистосовместимости) и «major histocompatibility gene complex» (MHC) (главный генный комплекс гистосовместимости) относятся соответственно к продуктам генов и генам этого хромосомного участка. Многочисленные минорные антигены гистосовместимости, наоборот, кодируются множественными участками генома. Им соответствуют более слабые аллоантигенные различия молекул, выполняющих разнообразные функции

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей.

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген , а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости . При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с Т – клеточным рецептором.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II – несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III , но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

Главный комплекс гистосовместимости характеризуется крайне выраженным полиморфизмом. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм как гены МНС .

Долгое время биологический смысл столь выраженного полиморфизма оставался непонятным, хотя какое-то селективное значение такой аллельной изменчивости было очевидным. Впоследствии было доказано, что подобный полиморфизм прямо связан с процессом презентации антигенных детерминант Т-клеткам .

С полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа.

В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие антигенсвязывающую щель у молекул II класса , не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, T-хелперы остаются ареактивными, и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.

Основные события, которые привели к формированию разнообразия генов МНС в процессе эволюции связаны с тандемными дупликациями, точечными мутациями, рекомбинациями и конверсией генетического материала.

Тандемные дупликации (процесс повторения исходного гена на той же самой хромосоме) хорошо известны для многих генетических систем, контролирующих синтез белков, например, иммуноглобулинов . Именно в результате этого процесса возникло несколько полигенных форм молекул MHC.

Спонтанные замены отдельных нуклеотидов в процессе редупликации ДНК (точечные мутации) также хорошо известны, они приводят к формированию аллельных генов, которые также определяют полиморфизм белков.

Рекомбинации между отдельными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза могут привести к обмену как целых участков этих хромосом, так и отдельных генов и даже частей генов. В последнем случае процесс называется генной конверсией . Мутации, рекомбинации и конверсия генов создают многообразие их аллельных форм и определяют полиморфизм антигенов МНС.

Такая высокая степень полиморфизма имеет потенциальную ценность для выживания вида, и именно благодаря ей весь вид не становится жертвой мимикрии микробов, при которой они экспрессируют структуры, близкие по конформации к продуктам MHC .

T-клетки , способные распознать неповторимую индивидуальную комбинацию специфичностей собственного организма, оказываются в состоянии реагировать на продукты такой мимикрии, как на чужеродные.

Кроме того, возможно, что столь высокий сбалансированный полиморфизм продуктов MHC обеспечивает более широкое разнообразие антигенов, распознаваемых иммунной системой данного вида, а также гетерозиса (гибридной силы), поскольку у гетерозигот возникает максимальная комбинаторика аллелей. Братья и сестры имеют один шанс из четырех быть идентичными по антигенам MHC.

Строение главного комплекса гистосовместимости.

Методом хромосомной гибридизации установлено, что система МНС локализуется на коротком плече 6 аутосомной хромосомы человека, а у мышей – на 17 хромосоме.

Рис. 1. Схематическое изображение хромосомы 6.

Главный комплекс гистосовместимости занимает значительный участок ДНК, включающий до 4*106 пар оснований или около 50 генов.

Основной особенностью комплекса является значительная полигенность (наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции) и ярковыраженный полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу.

Полигенность и полиморфизм (структурная вариабельность) определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Все гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC (I, II и III) ( рис. 3.5 ). Между молекулами первых двух классов имеются выраженные структурные различия, но при этом по общему плану строения все они однотипны.

В то же время между продуктами генов класса III, с одной стороны, и классов I и II, с другой стороны, не найдено никакого функционального или структурного сходства.

Группа из более чем 20 генов класса III вообще функционально обособлена – некоторые из этих генов кодируют, например, белки системы комплемента ( C4 , C2 , фактор B ) или молекулы, участвующие в процессинге антигена .

Область локализации генов, кодирующих комплекс молекул MHC мыши, обозначается как H-2 , для человека – HLA .

HLA-A , HLA-B и HLA-С – локусы хромосомы, гены которых контролируют синтез “классических” молекул (антигенов) I класса MHC человека и кодируют тяжелую цепь (альфа-цепь). Область этих локусов занимает участок длиной более 1500 т.п.н.

Синтез молекул (антигенов) II класса MHC человека контролируют гены области HLA-D , которые кодируют не менее шести вариантов альфа- и десяти вариантов бета-цепей ( рис.3.5 ). Эти гены занимают три локуса HLA-DP , HLA-DQ и HLA-DR . К продуктам их экспрессии относится большинство молекул II класса.

Кроме того, к области HLA-D относятся гены HLA-LMP и HLA-TAP . Низкомолекулярные белки, контролируемые этими генами, принимают участие в подготовке чужеродного антигена к презентации Т-клеткам.

Гены локусов человека HLA-A , HLA-B и HLA-С кодируют тяжелую цепь (альфа-цепь) “классических” молекул I класса MHC. Кроме того, найдены многочисленные дополнительные гены вне этих локусов, кодирующие “неклассические” молекулы MHC класса I и расположенные в таких локусах HLA , как HLA-X HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA-G, HLA-F.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости.

Методами рентгеноструктурного анализа выяснена пространственная организация молекул MHC:

Молекулы MHC класса I (аллельные варианты HLA : HLA-A , HLA-B , HLA-С ) экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи (45 кДа), нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином (12 кДа), который встречается также в свободной форме в сыворотке крови их называют классическими трансплатационными антигенами .

Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена : альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков, и все их вместе можно отделить от клеточной поверхности путем обработки папаином.

В альфа2- и альфа3-доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, замыкающей в петлю 63 и 68 аминокислотных остатков, соответственно.

Домен альфа3 гомологичен по аминокислотной последовательности C-доменам иммуноглобулинов , и конформация альфа3-домена напоминает складчатую структуру доменов иммуноглобулинов .

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность, но у мыши встречается в двух формах, различающихся заменой одной аминокислоты в позиции 85. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов . Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I , например, с продуктами генов CD1 .

В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.

Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Основное свойство молекул I класса – связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток – зависит от доменов альфа1 и альфа2.

Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена .

Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток .

К классу I относятся антигены A , антигены AB и антигены AC .

Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов.

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.

Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса , но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей – доменами альфа1 и бета1.

Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это – однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка.

В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II – обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами , соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов , активированных Т-лимфоцитов , моноцитов , макрофагов и дендритных клеток.

Гены MHC класса II кодируют связанные с мембраной трансмембранные пептиды (гликопротеины). Молекулы антигенов гистосовместимости класса II ( DR , DP , DQ ) также как и класса I являются гетеродимерными белками, состоящими из тяжелой альфа-цепи (33 кДа) и легкой бета-цепи (26 кДа), кодируемые генами HLA -комплекса. Обе цепи формируют по два домена: альфа1 и альфа2, а также бета1 и бета2.

Источник: http://yaneuch.ru/cat_46/glavnyj-kompleks-gistosovmestimosti-i-ego/208583.2079392.page1.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.