Препараты сульфонилмочевины разных генераций

Содержание

Лечение больных сахарным диабетом 2-го типа. Олтар (глимепирид) – препарат сульфонилмочевины III поколения

Препараты сульфонилмочевины разных генераций

Сахарный диабет 2-го типа является важной медико-социальной проблемой, что обусловлено его высокой распространённостью среди всех возрастных групп населения и риском развития тяжёлых инвалидизирующих осложнений.

Наличие микро- и/или макрососудистых осложнений отмечается у 80-100% больных ещё до установления диагноза «сахарный диабет 2-го типа». На сегодняшний день риск развития сахарного диабета 2-го типа имеют более 300 млн людей, или 8,2% взрослого населения всего мира.

Инсулиновая недостаточность – основа развития сахарного диабета 2-го типа

Относительная инсулиновая недостаточность, которая формирует основу развития сахарного диабета 2-го типа, возникает в результате снижения чувствительности периферических тканей пациента к инсулину и нарушении функционирования инсулярного аппарата β-клеток поджелудочной железы. По данным Национального реестра здоровья США (NHANES ІІІ, n=3510), более чем у 85% больных сахарным диабетом 2-го типа страдают выраженной инсулинорезистентностью, а также нарушением обмена липидов.

Инсулинорезистентность и уменьшение секреции инсулина в патогенезе сахарного диабета 2-го типа

Снижение числа и чувствительности к стимуляции инсулином специфических мембранных транспортёров глюкозы (Glut 4, Glut 2, Glut 1) лежит в основе так называемого феномена инсулинорезистентности.

По данным UKPDS (Unіted Kіngdom Prospectіve Dіabetes Study) секреция инсулина у больных снижается в среднем на 50% уже до клинического дебюта заболевания Эти изменения в первой (ранней) фазе секреции инсулина приводят к повышению концентрации проинсулина и токсичных продуктов его метаболизма.

Гипергликемия при сахарном диабете 2-го типа способствует прогрессированию дисфункции β-клеток поджелудочной железы, развивается другой феномен – феномен глюкозотоксичности. Прогрессивное течение сахарного диабета 2-го типа вызывает уменьшение запасов β-клеток в среднем на 5-6% в год, а также дальнейшее снижение чувствительности периферических тканей к глюкозе.

Критерии компенсации сахарного диабета 2-го типа

Основные критерии компенсации сахарного диабета 2-го типа заключаются в поддержании показателей гликемии на уровне: от 7 ммоль/л натощак до 10 ммоль/л после еды и уровня гликозилированного (гликированного) гемоглобина не больше 7%.

Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2-го типа

Препараты сульфонилмочевины активно используются в лечении сахарного диабета 2-го типа благодаря двум механизмам действия: усилению секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижению инсулинорезистентности. По данным Института медицинской статистики около 20 млн больных получают препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2-го типа.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины основан на их взаимодействии со специфическими белками-рецепторами АТФ-зависимых К+-каналов на поверхности β-клеток поджелудочной железы, закрытии каналов, прекращении трансмембранного потока ионов К+, деполяризации клеточной мембраны, открытия потенциал-зависимых Са2+-каналов β-клеток поджелудочной железы, увеличения поступления ионов Са2+ в клетку, что вызывает дегрануляцию инсулина и экзоцитоз.

Третье поколение препаратов сульфонилмочевины – Олтар

Третье, последнее поколение препаратов сульфонилмочевины представлено глимепиридом (Олтар). Биодоступность глимепирида после его перорального введения составляет почти 100%. Всасывание препарата не зависит от приёма пищи.

Максимальная концентрация в сыворотке крови после перорального приема Cmax: 0.3 µg/ml, tmax: 2.5 h. Период полувыведения из сыворотки крови составляет 4-8 час. Метаболизация Олтара происходит в печени, элиминация – 58% с мочой, 35% – с каловыми массами.

Отмечают линейную зависимость между дозой и максимальной концентрацией в крови, а также значением AUC. Значимой кумуляции не отмечено.

Показания к назначению – сахарный диабет 2-го типа (при неэффективности диеты, физических нагрузках и уменьшении массы тела).

Начальная доза составляет 1 мг глимепирида в сутки во время либо до еды, повышение дозы ступенчатое, основано на гликемическом контроле. Рекомендуемая максимальная доза – 6 мг глимепирида в сутки.

Лечение пациентов с сахарным диабетом 2-го типа препаратом Олтар можно проводить как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином или инсулином.

Панкреатический и экстрапанкреатический эффекты Олтара

Олтар действует на оба звена патогенеза сахарного диабета 2-го типа: стимулирует секрецию инсулина и снижает инсулинорезистентность.

Панкреатический эффект терапии Олтаром связан с повышением не только второй, но и первой фазы секреции инсулина (Korytkowsky M. et al. Diabetes Care 2002;25 (9):1607-1611).

Первая (быстрая) фаза секреции, которая длится 10 минут, заключается в опорожнении везикул с уже синтезированным инсулином (при сахарном диабете 2-го типа фактически отсутствует); вторая (медленная) фаза секреции требует наличия АТФ-зависимой мобилизации гранул с инсулином, осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию.

В поддержании нормального гомеостаза глюкозы играют важную роль обе фазы секреции инсулина, однако большее внимание уделяется первой фазе инсулиновой секреции, поскольку она есть главной в «раннем» выделении инсулина в течение первых 30 минут после приема пищи.

Экстрапанкреатический эффект терапии Олтаром основан на том, что он:

  • вызывает повышение инсулин-стимулированного синтеза гликогена с максимальным эффектом 39,97±8,4% в терапевтической дозе 0,1 ммоль/л (Haupt et al. Diabetes Care 2002; 25(12): 2129-2132);
  • повышает уровень элиминации глюкозы, снижает продукцию глюкозы (Overcamp D. et al. Diabetes Care 2002; 25: 2065-2073);
  • способствует снижению индекса массы тела у лиц с избыточным весом, что связано с блокадой дифференциации адипоцитов путём активации PPARy рецепторов адипоцитов (Inukai K. et al. Biochem Biophys Res Commun 2005, 328: 484-490). Это делает его препаратом выбора для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением;
  • стимулирует экспрессию транспортёров глюкозы – рецепторов Glut 4, Glut 1( Bahr M. et al. Endocrinology 1995, 136 (6): 2547-2553).

Олтар в коррекции системы гемостаза

Изменения в системе гемостаза, которые клинически проявляются склонностью к тромбозам, образованием микротромбов и окклюзией мелких сосудов, снижением пефузии крови в микрососудистом русле также характерны для сахарного диабета 2-го типа.

Одним из важных звеньев патогенеза микроангиопатий при сахарном диабете 2-го типа является усиление агрегации тромбоцитов.

Олтар положительно влияет на ключевые факторы процессов активации и агрегации тромбоцитов, индуцированных тромбином, снижает агрегацию тромбоцитов, что даёт представление о наличии дополнительных антиагрегационных свойств Олтара (Hoechst Marion Rоussel. М., 1998).

Олтар – современный высокоэффективный сахароснижающий препарат в лечении сахарного диабета 2-го типа

Широкое применение препаратов сульфонилмочевины связано с их высокой эффективностью, широко изученным опытом применения, хорошей биодоступностью. В отличие от других препаратов сульфонилмочевины, Олтар (глимепирид):

  • препарат сульфонилмочевины III поколения;
  • обладает сильным антигипергликемическим эффектом;
  • влияет на первую и вторую фазы секреции инсулина;
  • обладает рядом инсулин-зависимых экстрапанкреатических эффектов;
  • применяется один раз в сутки.

Применение препарата Олтар, наиболее нового препарата сульфонилмочевины, позволяет достичь в лечении сахарного диабета 2-го типа тщательного контроля показателей гликемии. Эффективность и безопасность Олтара объясняется его низкой терапевтической дозой, бережной стимуляцией β-клеток поджелудочной железы и значительным числом экстрапанкреатических эффектов.

Литература

  1. Сахарный диабет 2 типа: два патогенетических дефекта – две мишени для терапевтического воздействия. // Здоров’я України. – 2008. – № 20(1).
  2. Новые аспекты лечения сахарного диабета 2 типа. // Здоров’я України. – 2003. – № 79.
  3. NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes & Prevalence of CHD: Research Design and Methods. // Diabetes May 2003 52:1210-1214.
  4. Маньковский Б. Н. Лечение сахарного диабета 2 типа – фармакоэкономические соображения. // Здоров’я України. – 2004. – № 108.
  5. Амарил. Hoechst Marion Rоussel. М., 1998. 107 с.
  6.  Farese R. V., Standaert M. L., Yamada K., et al. Insulin-inducedactivation of glycerol-3-phosphate acyltransferase by a chiro-inositol-containing insulin mediator is defective in adipocytes of insulin-resistant, type II diabetes, Goto-Kakizaki rats//Proc. Natl. Acad. Sci. 1994. USA, 91: 11040-11044.
  7. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, Novials A, Rottiers R, Rutten GE, Shaw KM. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. // European Journal of Clinical Investigation. – 2004. – № 3. P. 535–542.
  8. Bijlstra P., et al. Selective interaction of sulfonylurea derivatives with vascular and pancreatis K-ATP channels in man // Diabetologia. 1995. 38 (suppl. 1): A43.
  9. Draeger E. Clinical profile of glimepiride // Diab. Res. Clin. Pract. 1995. 28 (suppl.): 139-146.
  10. Muller G. The molecular mechanism of the insulinmimetic /sensitizing activity of the antidiabetic sulfonilurea drug amaryl. // Molecular Medicine. – 2000. – №6(17). – p. 907-933.
  11. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2.// “Consilium medicum”. – 2003. – №9, том 5.
  12. Drager E. Clinical profile of glimepiride (Rewiew) // Diabetes Research & Clinical Practice, 1995; Suppl.:S139–146.
  13. Raptis S. et al. Comparative effects of glimepiride and glibenclamide on blood glucose, C-peptide and insulin concentration in the fasting and postprandialstate in normal men // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes., 1999, Vol. 107. № 6. P. 350–355.
  14. Kolterman O., Gray R., Shapiro G., et al. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type 2 diabetic subjects // Diabetes. 1984. 33 (4): 346-354.
  15. Consensus Statement Updated on Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes. // Diabetes Care. 2008;31:1-11.
  16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–53.

Источник: https://medstrana.com/articles/1205

Классификация препаратов для снижения уровня сахара

Препараты сульфонилмочевины разных генераций

При диабете 2 типа инсулин вырабатывается в достаточных или даже избыточных количествах. Наблюдается дефицит структур, которые помогают инсулину контактировать с клетками для поступления туда глюкозы.

Обделенные глюкозой клетки посылают сигнал для производства еще большего количества инсулина. Однако это не помогает восстановить баланс, а выработка инсулина постепенно снижается, уровень сахара в крови растет.

Для приведения уровня сахара к нормальным показателям, применяются несколько способов:

  • лечебное питание с отказом от простых сахаров, ограниченное употребление углеводов;
  • умеренные физические нагрузки, которые способствуют переработке глюкозы и улучшению метаболизма;
  • употребление лекарственных трав для понижения уровня сахара в крови;
  • прием препаратов снижающих сахар.

В первые годы развития диабета 2 типа, снижение уровня сахара стремятся обеспечить за счет немедикаментозных методов. Такой подход может облегчить прогноз болезни и создает благоприятный фон для использования лекарственных препаратов в будущем.

Не во всех случаях правильное питание и физические нагрузки самостоятельно обеспечивают позитивный результат. На помощь приходят сахаропонижающие препараты. Некоторым диабетикам такие лекарства нужны из-за того, что у них слишком высокие показатели глюкозы.

Обычно это вызвано поздним обнаружением диабета 2 типа, который может долгое время себя никак не проявлять.

Классификация

Существует несколько групп сахароснижающих препаратов. Они различны по составу и направленности воздействия, но едины в одном — все эти препараты направлены на снижения сахара в крови. Сахароснижающие средства классифицируют по основному эффекту от их применения, по точке приложения (т.е. по органам, на которые они воздействуют).

По основному эффекту

Современная медицина располагает пятью классами препаратов различных типов для снижения уровня сахара. Данные лекарственные средства принято делить на две группы: гипогликемические и антигипергликемические препараты.

  1. Гипогликемические препараты включают глиниды и сульфонилмочевину. Они способствуют секреции эндогенного инсулина (как результат — повышение массы тела больного), и могут спровоцировать гипогликемию.
  2. К антигипергликемические препаратам относятся бигуаниды, инсулиновые потенциаторы и глюкозидазы. Препараты этой группы активизируют утилизацию глюкозы, не оказывая воздействия на бета-клетки поджелудочной железы, благодаря чему уровень инсулина остается стабильным. Не изменяется и показатель глюкозы, а значит, гипогликемия не возникает.

По точкам приложения

  1. Поджелудочная железа. Секретогены этой подгруппы стимулируют поджелудочную железу производить эндогенный инсулин. Однако искусственно стимулированное выделение инсулина несет побочные эффекты: увеличение массы тела и риск гипогликемии.

    Секретогенами являются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид), а также глиниды (натеглинид, репаглинид).

  2. Тощая кишка. Препараты этой подгруппы препятствуют всасыванию углеводных соединений в кишечнике, благодаря ингибирующим биокатализаторам альфа-глюкозидазы.

    В РФ данные ингибиторы представлены единственным препаратом — глюкобай.

  3. Периферические ткани. Лекарственные средства этой подгруппы (сенситайзеры) увеличивают восприимчивость периферических тканей к инсулину.

    К сенситайзерам относятся: глитазоны (пиоглитазон, росиглитазон) — с точкой приложения в жировых тканях, а также бигуаниды (глюкофаж, сиофор) — с точкой приложения в клетках паренхимы печени.

Препараты сульфонилмочевины

Сахароснижающие препараты на основе сульфонилмочевины выполняют несколько функций:

  • повышают выработку инсулина b-клетками;
  • способствуют активизации инсулина;
  • уменьшают количество гликогена в печени.

До конца 60-х годов XX века медики использовали препараты сульфонилмочевины 1-поколения. Назначались большими дозами (до 2 г), что приводило к негативным последствиям для здоровья пациентов. Благодаря развитию медицины, человечество получило доступ к качественно другим лекарственным средствам, дозировка которых была снижена на два порядка. Вместе с этим уменьшились и побочные эффекты.

Препараты сульфонилмочевины стимулируют выработку инсулина благодаря воздействию на b-клетки поджелудочной железы. Таким образом, происходит восстановление отзывчивости b-клеток, а инсулиновых рецепторов становится больше. Срок действия препаратов сульфонилмочевины рассчитан на двенадцать часов, поэтому их нужно принимать дважды в сутки.

Отдельные сахароснижающие препараты этой группы могут защищать мелкие сосуды и минимизировать риски образования тромбов.

Преимущества:

  • мощное сахароснижающее воздействие;
  • препараты третьего поколения способствуют секреции инсулина на раннем пике;
  • выборочное перекрытие калиевых каналов b-клеток, благодаря чему нет необходимости назначения инсулина пациентам с острым коронарным синдромом.

Недостатки:

  • воздействие на поздний пик секреции инсулина имеет  побочный эффект в виде стимуляции аппетита, что приводит  к набору лишнего веса;
  • препараты второго поколения (например, манинил) противопоказаны больным с обострением сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они воздействуют         на  калиевые каналы сосудов и кардиомицитов.
  • побочным действием препаратов группы является риск гипогликемии, вследствие резкого снижения уровня сахара.

К группе сульфонилмочевины относятся: манинил, диабетон, амарил, глюренорм, минидиаб.

Инсулиновые потенциаторы

Сенситайзеры (другое название — потенциаторы) — это препараты, которые увеличивают отзывчивость клеток к инсулину.

Препараты этой группы воздействуют на клеточные рецепторы, в связи с чем возрастает эффективность работы инсулина в тканях организма и печени. Активизировавшиеся рецепторы меняют транскрипцию генов, отвечающих за усвоение глюкозы и липидов. Таким образом, ткани становятся восприимчивее к инсулину.

Преимущества:

  • потенциаторы снижают резистентность к инсулину лучше других пероральных препаратов;
  • блокировка липолиза означает уменьшение объема жирных кислот в крови;
  • способствуют миграции жировой ткани в подкожную область из абдоминальной;
  • снижают показатели триглицеридов, увеличивают уровень липопротеидов высокой плотности.

Недостатки:

  • менее эффективно снижают сахар в сравнении с препаратами сульфонилмочевины.
  • розиглитазон повышает риск летального исхода от заболеваний сердечно-сосудистой системы
  • потенциаторы способствуют повышению массы тела.

Группа инсулиновых потенциаторов представлена тиазолидиндионами (розиглитазон, пиоглитазон).

Бигуаниды

Эта группа препаратов применяется нечасто из-за множественных побочных воздействий. Бигуаниды противопоказаны лицам пожилого возраста, а также пациентам с хроническими болезнями почек, сердца и печени.

Бигуаниды воздействуют на обмен углеводов за счет влияния на торможение глюконеогенеза, увеличения отзывчивости тканей к инсулину, замедления впитывания глюкозы в кишечнике.

Преимущества:

  • не провоцируют повышение секреции инсулина, а приумножают воздействие имеющегося инсулина в крови (в результате клетки поджелудочной железы оберегаются от перенапряжения);
  • не провоцируют чувство голода, способствуют уменьшению объема жировой ткани;
  • по способности снижать сахар в крови не уступают препаратам сульфонилмочевины;
  • у здоровых людей не изменяют уровень сахара в крови, а у пациентов с диабетом второго типа не вызывают гипогликемии после ночного сна;
  • регулярное применение хорошо сказывается на липидном обмене, приостанавливая липогенез и стимулируя липолиз, а иногда и уменьшая количество триглицеридов, липопротеидов и холестерина;
  • активизирует тромбоцитарное звено гемостаза.

Недостатки:

  • иногда провоцируют образование молочной кислоты (лактат-ацидоз), что потенциально может привести больного к смертельному исходу

В группу бигуанидов входит лишь один препарат — метформин.

Ингибиторы глюкозидазы

Эта группа препаратов воздействует на уменьшение всасывания кишечником многих углеводов, к примеру, мальтозы, сахарозы, крахмала и прочих.

Полисахариды, которые попадают в желудок вместе с прочей едой, вначале проходят в кишечнике процесс расщепления с помощью ферментов до моносахаридов.

Ингибиторы обратимо и конкурентно обращаются к альфа-глюкозидазе — ферменту тонкой кишки, который содействует перевариванию углеводных соединений.

Поскольку альфа-глюкозидаза отвлечена акарбозой, то прибывающие в организм полисахариды и олигосахариды не подвергаются расщеплению и всасыванию. Именно так блокируется постпрандиальная гипергликемия.

Преимущества:

  • ингибиторы не увеличивают уровень инсулина, а значит, не создают угрозы гипогликемии;
  • акарбоза мешает всасыванию соединений углеводов, что создает предпосылки для уменьшения веса тела пациентов (вследствие снижения калорийности питания);
  • по сообщениям исследователей, продолжительный прием акарбозы приводит к замедлению прогресса атеросклеротических процессов в сосудистой системе;
  • ингибиторы не всасываются и потому не влекут за собой системных последствий для организма.

Недостатки:

  • углеводные соединения, которые не подвергаются ферментативной обработке, провоцируют брожение в толстом кишечнике, из-за чего возникают диарея и метеоризм (побочное действие ингибитора на фоне неправильной диеты);
  • акарбоза дает меньший эффект снижения сахара в крови по сравнению с такими сахаропонижающими по своей сути препаратами, как бигуаниды и сульфонилмочевина.

Чтобы не испытывать отрицательного воздействия препарата на желудочно-кишечный тракт, курс лечения акарбозой начинают с незначительных доз, с дальнейшим их плавным увеличением до достижения оптимальных величин.

К семейству ингибиторов-глюкозидазы относится только один препарат — акарбоза (или глюкобай).

Глиниды

Препараты этой группы, также как и производные сульфонилмочевины, возбуждают секрецию инсулина (за счет блокировки калиевых АТФ-зависимых каналов и открытия кальциевых каналов), снижают риск гипергликемии вслед за приемом пищи. Отсюда их название — прандиальные регуляторы. В противоположность препаратам на основе сульфонилмочевины, глиниды не проникают в бета-клетки, не мешая процессам биосинтеза в клетках поджелудочной.

Глиниды нет смысла применять в качестве единственного средства при выраженной гипергликемии, поскольку они не способны на нее повлиять. Более существенный эффект достигается за счет сочетания глинидов и бигуанидов.

Преимущества:

  • инсулинотропный эффект максимально быстр (быстрее, чем при применении иных пероральных средств для снижения сахара) — выработка инсулина начинается спустя 5-7 минут после еды (старликс) или через 20-30 минут после приема (новонорм);
  • глиниды восстанавливают первую фазу выработки инсулина;
  • хотя инсулинотропный эффект неустойчив из-за краткого времени полу-вывода из организма (в связи с чем принимать препарат нужно часто), однако именно это обеспечивает стабильность концентрации инсулина в промежутке между приемами пищи.

Недостатки:

  • как и акарбоза, глиниды слабо снижают уровень сахара в крови (при этом новонорм эффективнее старликса);
  • глиниды провоцируют увеличение веса у диабетиков (также как и производные сульфонилмочевины);
  • после длительного приема глинидов, их воздействие на организм приносит меньший эффект;

К группе глинидов ныне относит два препарата: новонорм (репаглинид) и старликс (натеглинид).

В последние годы учеными разработаны новые средства, участвующие в процессах регулирования обмена глюкозы. Эти препараты являются аналогами веществ, которые продуцируются в тонком кишечнике и стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой. Характерной особенностью процесса является то, что выработка инсулина провоцируется только при увеличении уровня глюкозы.

Ныне на российском рынке представлен препарат Баета (эксенатид), для инъекций. Отличительной чертой эксенатида является отсутствие таких побочных эффектов, как увеличение массы тела, гипогликемия. Гипогликемические кризы возможны лишь тогда, когда препарат комбинируется с другими средствами для снижения уровня сахара. Кроме того, дозировки Баеты (в отличие от инсулина) всегда одинаковы.

Внедрены на рынок и другие сахароснижающие препараты со схожим принципом действия, например Галвус (вилдаглиптин) и Янувия (ситаглиптин).

Комбинированное лечение

Часто для усиления терапевтического эффекта, медики вынуждены назначать повышенные дозы тех или других лекарственных средств. Большие дозы помогают снизить уровень сахара, но одновременно приводят к нежелательным побочным воздействиям.

На выручку врачам приходит комбинированная терапия, которая состоит в сочетании двух препаратов для снижения сахара (к примеру, производного сульфонилмочевины и метформина). Такой подход более эффективен, благодаря сглаживанию побочных эффектов и воздействию одновременно на разные процессы в организме, что положительно сказывается на ходе лечения пациента.

Источник: https://adiabetic.ru/lechenie/saxarosnizhayushhie-preparaty.html

Гипогликемические препараты: список и описание

Препараты сульфонилмочевины разных генераций

Для избавления от сахарного диабета и его симптомов применяют специальные лекарственные препараты, которые направлены на снижение уровня сахара в крови больного человека. Такие противодиабетические (гипогликемические) средства могут быть для парентерального применения, а также орального.

Пероральные сахаропонижающие гипогликемические препараты принято классифицировать следующим образом:

  1. производные сульфонилмочевины (это средства «Глибенкламид», «Гликвидон», «Гликлазид», «Глимепирид», «Глипизид», «Хлорпропамид»);
  2. ингибиторы альфа-глюкозидаз («Акарбоза», «Миглитол»);
  3. меглитиниды («Натеглинид», «Репаглинид»);
  4. бигуаниды («Метформин», «Буформин», «Фенформин»);
  5. тиазолидиндионы («Пиоглитазон», «Росиглитазон», «Циглитазон», «Энглитазон», «Троглитазон»);
  6. инкретиномиметики.

Свойства и действие производных сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины были выявлены совершенно случайно еще в середине прошлого века.

Способность таких соединений была установлена в тот период, когда выяснилось, что те пациенты, кто принимал сульфаниламидные препараты для избавления от инфекционных недугов, получили еще и снижение уровня сахара в их крови. Таким образом, эти вещества оказывали еще и выраженное гипогликемическое воздействие на больных.

По этой причине сразу же были начаты поиски производных сульфаниламидов со способностью снижать уровень глюкозы в организме. Эта задача способствовала синтезу первых в мире производных сульфонилмочевины, которые способны были качественно решать проблемы сахарного диабета.

Воздействие производных сульфонилмочевины связано с активизацией особых бета-клеток поджелудочной железы, которая сопряжена со стимуляцией и усилением продуцирования эндогенного инсулина. Важной предпосылкой для положительного эффекта становится наличие в поджелудочной железе живых и полноценных бета-клеток.

Примечательно, что при продолжительном применении производных сульфонилмочевины, их отличный первоначальный эффект полностью утрачивается. Препарат перестает влиять на секрецию инсулина.

Ученые полагают, что это вызвано снижением количества рецепторов на бета-клетках.

Также была выявлена закономерность, что после перерыва в подобном лечении реакция указанных клеток на препарат полностью может быть восстановлена.

Некоторые препараты сульфонилмочевины могут давать также и внепанкреатический эффект. Подобное действие не обладает существенным клиническим значением. К экстра-панкреатическому воздействию принято относить:

  1. увеличение восприимчивости инсулинозависимых тканей к инсулину эндогенной природы;
  2. снижение продуцирования глюкозы в печени.

Весь механизм развития указанных воздействий на организм обусловлен тем, что вещества («Глимепирид» в частности):

  1. увеличивают количество рецепторов, чувствительных к инсулину на клетка—мишенях;
  2. качественно улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие;
  3. нормализуют трансдукцию пострецепторного сигнала.

Помимо этого, существуют данные, что производные сульфонилмочевины могут стать катализатором высвобождения соматостатина, что даст возможность подавлять выработку глюкагона.

Производные сульфонилмочевины

Существует несколько поколений этого вещества:

  • 1 поколение: «Толазамид», «Толбутамид», «Карбутамид», «Ацетогексамид», «Хлорпропамид»;
  • 2 поколение: «Глибенкламид», «Гликвидон», «Глизоксепид», «Глиборнурил», «Гликлазид», «Глипизид»;
  • 3 поколение: «Глимепирид».

На сегодняшний момент в нашей стране препараты 1 поколения почти не применяются на практике.

разница между препаратами 1 и 2 поколения в различной степени их активности. Сульфонилмочевина 2 поколения может быть применена в более низких дозировках, что помогает качественно снизить вероятность развития различных побочных эффектов.

Если говорить в цифрах, то активность их будет в 50 или даже 100 раз выше. Так, если средняя необходимая суточная дозировка средств 1 поколения должна быть от 0,75 до 2 г, то уже лекарства 2 поколения предусматривают дозу 0,02-0,012 г.

Некоторые гипогликемические производные могут быть разными еще и по переносимости.

Наиболее востребованные препараты

«Гликлазид» – это одно из тех средств, которое назначают чаще всего. Препарат оказывает не только качественное гипогликемическое воздействие, но еще и способствует улучшению:

  • гематологических показателей;
  • реологических свойств крови;
  • системы гемостаза, микроциркуляции крови;
  • гепариновой и фибринолитической активности;
  • толерантности к гепарину.

Кроме этого, «Гликлазид» способен предупреждать развитие микроваскулитов (поражения сетчатки), подавлять любые агрессивные проявления тромбоцитов, в значительной степени увеличивает индекс дезагрегации и проявляет свойства прекрасного антиоксиданта.

«Гликвидон» – лекарственное средство, которое может быть назначено тем группам пациентов, у кого функции почек нарушены незначительно. Другими словами, при условии выведения почками 5 процентов метаболитов, а остальных 95 – кишечником

«Глипизид» обладает четко выраженным эффектом и может представлять минимальную степень опасности по гипогликемическим реакциям. Это дает возможность не кумулировать и не иметь активных метаболитов.

Особенности применения пероральных средств

Таблетки противодиабетические могут быть основным способом терапии сахарного диабета 2 типа, который не зависит от потребления инсулина. Такие препараты рекомендованы больным старше 35 лет и без таких осложнений его течения:

  1. кетоацидоза;
  2. дефицита питания;
  3. недугов, требующих срочную инсулинотерапию.

Препараты сульфонилмочевины не показаны тем пациентам, у кого даже при адекватной диете суточная потребность в гормоне инсулин превышает отметку 40 единиц (ЕД). Помимо этого, доктор их не будет назначать, если имеется тяжелая форма сахарного диабета, диабетическая кома в анамнезе и высокая глюкозурия на фоне правильной диетотерапии.

Перевод на лечение при помощи сульфонилмочевины возможен при условии нарушенного обмена углеводов, компенсируемого дополнительными уколами инсулина в дозах менее 40 ЕД. При потребности до 10 ЕД переход будет произведен на производные этого препарата.

Продолжительное употребление производных сульфонилмочевины может становиться причиной развития устойчивости, которую можно побороть только при условии комбинированной терапии с препаратами инсулина. При диабете первого типа подобная тактика даст положительный результат достаточно быстро и поможет снизить суточную потребность инсулина, а также улучшит течение болезни.

Было отмечено замедление прогрессирования ретинопатии благодаря сульфонилмочевине, а диабетическая ретинопатия, это серьезное осложнение. Это может быть связано с ангиопротективной активностью ее производных, особенно тех, которые принадлежат ко 2 поколению. Однако существует определенная вероятность их атерогенного действия.

Следует отметить, что производные указанного препарата можно комбинировать с инсулином, а также бигуанидами и «Акарбозой». Это возможно в тех случаях, когда состояние здоровья больного не улучшается даже при назначенных 100 ЕД инсулина в сутки.

Применяя сульфаниламидные сахаропонижающие препараты, следует помнить, что притормаживать их активность могут:

  1. непрямые антикоагулянты;
  2. салицилаты;
  3. «Бутадион»;
  4. «Этионамид»;
  5. «Циклофосфан»;
  6. тетрациклины;
  7. «Левомицетин».

При применении указанных средств дополнительно к сульфаниламидным препаратам, может быть нарушен метаболизм, что приведет к развитию гипергликемии.

Если сочетать производные сульфонилмочевины с диуретиками тиазидными (например, «Гидрохлоротиазодом») и БКК («Нифедипин», «Дилтиазем») в больших дозировках, то может начать развитие антагонизм. Тиазиды блокируют эффективность производных сульфонилмочевины в результате открытия калиевых каналов. ББК приводят к нарушениям в поставках ионов кальция к бета-клеткам поджелудочной железы.

Производные от сульфонилмочевины в значительной мере усиливают действие и переносимость алкогольных напитков. Это происходит из-за задержки процесса окисления ацетальдегида. Возможно также проявление антабусоподобных реакций.

Помимо гипогликемии, нежелательными последствиями могут быть:

  • диспептические расстройства;
  • холестатическая желтуха;
  • повышение массы тела;
  • апластическая или гемолитическая анемия;
  • развитие аллергических реакций;
  • обратимая лейкопения;
  • тромбоцитопения;
  • агранулоцитоз.

Меглитиниды

Под меглитинидами следует понимать прандиальные регуляторы.

«Репаглинид» – это производное от бензойной кислоты. Препарат отличен по химической структуре от производных сульфонилмочевины, но воздействие на организм у них одинаковое. «Репаглинид» блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в активных бета-клетках и способствует выработке инсулина.

Ответ организма поступает через полчаса после приема пищи и проявляется снижением уровня сахара в крови. Между трапезами концентрация инсулина не изменяется.

Как и препараты на основе производных сульфонилмочевины, основная побочная реакция – это гипогликемия. Крайне осторожно препарат может быть рекомендован тем больным, кто имеет почечную или печеночную недостаточность.

«Натеглинид» – это производное от D-фенилаланина. Препарат отличается от других подобных более быстрой эффективностью, но менее устойчивой. Применять средство необходимо при сахарном диабете 2 типа для качественного снижения постпрандиальной гипергликемии.

Бигуаниды известны еще с 70-х годов прошлого века и назначались для секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Их влияние определяется угнетением глюконеогенеза в печени и повышением способности выводить глюкозу.

Кроме этого, средство может притормаживать инактивирование инсулина и повышать его связку с рецепторами инсулина. При этом процессе метаболизм и усвоение глюкозы повышается.

Бигуаниды не понижают уровень сахара в крови здорового человека и у тех, кто страдает сахарным диабетом 2 типа (при условии ночного голодания).

Гипогликемические бигуаниды могут быть применены при развитии сахарного диабета 2 типа. Кроме снижения сахара, данная категория препаратов при продолжительном их применении благоприятно влияет на жировой обмен.

В результате применения препаратов указанной группы:

  1. активируется липолиз (процесс расщепления жиров);
  2. снижается аппетит;
  3. вес постепенно приходит в норму.

В некоторых случаях их употребление сопровождается снижением содержания триглицеридов и холестерина в крови, можно сказать, что бигуаниды это таблетки для снижения сахара в крови.

При сахарном диабете 2 типа нарушение обмена углеводов может быть еще сопряжено с проблемами в жировом обмене. Примерно в 90 процентах случаев больные страдают лишним весом. По этой причине при развитии диабета вместе с активным ожирением необходимо употреблять лекарственные средства, которые приводят в норму липидный обмен.

Основное показание к применению бигуанидов – сахарный диабет 2 типа. Особенно необходим препарат на фоне лишнего веса и неэффективной диетотерапии или недостаточной эффективности препаратов на основе сульфонилмочевины. Действие бигуанидов не проявляется при отсутствии инсулина в крови.

Ингибиторы альфа-глюкозы затормаживают расщепление полисахаридов и олигосахаридов. Всасывание и выработка глюкозы снижается и тем самым происходит предупреждение развития постпрандиальной гипергликемии. Все углеводы, которые были приняты вместе с пищей, в неизменном своем состоянии попадают в нижние отделы тонкого кишечника и в толстый. Всасывание моносахаридов продолжается до 4 часов.

В отличие от сульфаниламидных средств, ингибиторы альфа-глюкозы не повышают высвобождение инсулина и не могут вызывать гипогликемию.

В результате исследований было доказано, что терапия при помощи «Акарбозы» может сопровождаться снижением вероятности развития серьезных отягощений атеросклероза.

Применять такие ингибиторы можно в виде монотерапии, а также комбинировать их с другими пероральными препаратами, снижающими уровень сахара в крови. Первоначальная доза обычно составляет от 25 до 50 мг непосредственно перед приемом пищи или же во время него. При последующем лечении дозировка может быть увеличена до максимальной(но не более 600мг).

Основными показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидазы становятся: сахарный диабет 2 типа при недостаточной результативности диетотерапии, сахарный диабет 1 типа, но при условии комбинированной терапии.

Источник: http://diabethelp.org/lechim/gipoglikemicheskie-preparaty.html

Сульфонилмочевины | справочник Пестициды.ru

Препараты сульфонилмочевины разных генераций

На сульфонилмочевинные препараты с 80-х годов прошлого столетия обращено пристальное внимание. Учеными всех стран были проведены и проводятся сейчас активные исследования, направленные на увеличение сферы применения этих веществ, улучшение препаративных форм.[3]

Физико-химические свойства

Структура молекулы замещенной сульфонилмочевины включает три части: арильное ядро, гетероциклическое ядро и сульфонилмочевинный мостик, связывающий первые две части.

Среди фенилсульфонилмочевин, где гетероцикл представлен пиримидиновым или симм-триазиновым кольцом, наиболее активны соединения, содержащие метокси-(-ОСН3), метил -(-СН3) и хлор -(-Сl) группы в качестве заместителей.

Производные сульфонилмочевины являются слабыми кислотами: у хлорсульфурона, триасульфурона, хлоримурон-этила кислые свойства выражены сильнее (рКа = 3,6 – 4,6), по сравнению с метилтио- и метоксисульфонилмочевинами (трибенурон-метил, метсульфурон-метил и пр.).

Некоторые из замещенных сульфонилмочевин имеют повышенную летучесть – Рv. Поэтому гербициды, в рецептурной форме которых содержится амидосульфурон (Рv = 2,2х10-2 мПа), пиразосульфурон-этил (Рv = 1,5х10-2 мПа), римсульфурон (Рv = 1,5х10-2 мПа) или трифлусульфурон-метил (Рv = 1,0х10-2 мПа), следует сразу после внесения заделывать в почву.[6]

Механизм действия

. Сульфонилмочевины относятся к селективным наземным гербицидам гормонального типа, подавляют образование аминокислот изолейцина и валина, нарушая митоз и получение веществ, которые необходимы для биосинтеза ДНК. Это тормозит деление клеток и подавляет рост сорняков.

Они быстро и легко проникают через листья, а также частично через корни растений. Если рабочий раствор высох на листьях, то при последующем выпадении осадков действующие вещества не вымываются. Сорняки погибают спустя 2-3 недели после опрыскивания.

[1]

Все гербициды из группы сульфонилмочевин активно поглощаются корнями и листьями растений, при этом некоторые из них отличаются замедленной скоростью детоксикации в почве и, следовательно, заметным уровнем остаточной фитотоксичности.

Оптимальное уничтожение широколистных сорняков достигается при обработке их в фазу проростков (высота растений не более 10 см).

Гербициды на основе хлорсульфурона, метсульфурон-метила, триасульфурона, амидосульфурона обеспечивают уничтожение отрастающих сорняков на протяжении всего сезона вегетации, поэтому их рекомендуется применять при допосевной, довсходовой, послевсходовой обработках. Гербициды, включающие в себя в качестве активного начала трибенурон-метил, тифенсульфурон-метил, пиразосульфурон-метил, обладают кратковременным остаточным действием – их рекомендовано использовать только для послевсходовой обработки.[6]

Симптомы повреждения

. Чувствительные растения останавливаются в росте уже через несколько часов после опрыскивания, полная гибель наступает через 1-2 недели. При этом наблюдается хлороз, иногда возникает темно-зеленая, оранжевая, красная или пурпурная окраска листьев. Позже заметны некрозы, верхушечная почка отмирает, и растение погибает.[8]

Подавляемые сорные виды

. Виды горца, крестовник обыкновенный, торица полевая, виды горчицы, звездчатка средняя, щирица запрокинутая, амброзия полыннолистная, пастушья сумка, пикульник обыкновенный, марь белая, незабудка полевая, ромашка непахучая, клубнекамыш компактный, ярутка полевая, монохория Корсакова, частуха восточная и пр.[6]

Резистентность

. При непрерывном применении препаратов группы сульфонилмочевин устойчивость развивается за 3-5 вегетационных сезонов.[4]

  • Группа HRAC – B;
  • Группа WSSA – 2.

    [7]

Высокая гербицидная активность замещенных сульфонилмочевин и выраженная селективность позволяют применять эти препараты для прополки посевов зерновых культур (ячмень, пшеница), а также риса, кукурузы, рапса, сахарной свеклы и сои.

Сульфонилмочевинные препараты используют против большинства многолетних широколистных сорняков, укоренившихся в дернине (луга, пастбища, газоны), и для сплошного уничтожения растительности на невозделываемых землях: дорожные насыпи, аэродромы и пр.[6]

Анализ технической и хозяйственной эффективности сульфонилмочевинных препаратов в полевых условиях показал, что зерновые культуры обладают высокой устойчивостью к описываемым гербицидам в период от фазы двух листьев до выхода в трубку, наибольший эффект достигается при опрыскивании молодых активно растущих сорняков.[6]

Сульфонилмочевины эффективны независимо от погодных условий. Обработку ими можно проводить уже при 5°С, что обуславливает больший выбор срока применения.[1]

Баковые смеси

. С одной стороны, сульфонилмочевинные препараты высокоактивны и избирательны, с другой имеются факты последействия остатков этих гербицидов на культурные и сорные растения в полевых условиях.

Поэтому в качестве рекомендации по снижению риска угнетения чувствительных к гербициду сельскохозяйственных культур предлагают использовать смесевые комбинации промышленного производства или баковые смеси с добавлением уже известных препаратов: например, введение хлорсульфурона или триасульфурона в виде небольших добавок к другим гербицидам (дикамба, 2,4-Д и пр.). Преимущество таких комбинаций очевидно:

  • смесь сохраняет высокую гербицидную активность препарата и увеличивает спектр уничтожения различных видов сорняков;
  • применение исходных доз каждого компонента в смеси может быть в 2-3 раза меньше, чем в индивидуальной препаративной форме, что снижает экологическую нагрузку на окружающую среду;
  • смесевые комбинации увеличивают ассортимент гербицидов, в итоге возрастает вероятность альтернативных вариантов химической защиты растений с помощью гербицидов;
  • появляется возможность уменьшения риска возникновения «резистентной сорной растительности» из-за различных механизмов воздействия на один и тот же вид.[6]

В почве

. Установлено, что известкование кислых почв увеличивало персистентность сульфонилмочевин, в частности хлорсульфурона и метсульфурон-метила, в 2-3 раза.

Поэтому использование этих гербицидов на кислых почвах экологически безопаснее, чем на нейтральных и, особенно, щелочных. На почвах с рН > 7 не рекомендуется применение сульфонилмочевины по причине снижения сорбции и повышения мобильности их остатков.

Основной процесс первичной деградации сульфонилмочевин – химический гидролиз, более эффективно протекает в кислой среде и состоит в расщеплении сульфонилмочевинного мостика с образованием соответствующих сульфонамида и гетероциклического амина.

В почвах с рН > 7 химическая деградация сульфонилмочевин сильно затруднена.[6]

На щелочных и нейтральных почвах последействие препаратов проявляется очень ярко.[3]

В основном период полураспада сульфонилмочевинных препаратов в почве составляет 30-40 дней, еще дольше сохраняются остаточные количества. На тяжелых почвах в сухих условиях они могут обнаруживаться в течение четырех лет.[3] Но трибенурон-метил за 10 дней полностью разрушается. В растениях его неопасные остаточные количества обнаруживаются около двух недель.[3]

Полезные виды и энтомофаги

. Препараты малотоксичны для пчел и других насекомых.[1]

Теплокровные

. Производные сульфонилмочевины для теплокровных малотоксичны. Некоторые из них летучи и могут представлять ингаляционную опасность.

[3] При испытаниях на теплокровных животных трибенурон-метила был обнаружен эмбриотоксический эффект.[3] Кожно-резорбтивной токсичностью не обладают, слизистые оболочки не раздражают.

Не установлено хронического действия на животных. Малоопасны для рыб, птиц и других животных.[3]

Классы опасности

. Препараты на основе сульфонилмочевин относятся ко 2 и 3 классам опасности для человека и 3 классу опасности для пчел.[2]

Гербициды класса сульфонилмочевин разработаны в конце 1970-х годов фирмой «Дюпон» (США).[8] Впервые же о препаратах этой группы было доложено на IV Международном конгрессе по защите растений в 1978 году. С тех пор были запатентованы сотни соединений.[3]

В период 1970-1990 гг. как в мире, так и в нашей стране довольно широко применяли гербициды из группы производных мочевин, такие как диурон, метоксурон, монолинурон, метабромурон, линурон, фторметурон, хлорбромурон и др.

Однако в ежегоднике Государственного каталога пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории РФ, эти гербициды уже не значатся с 1997 г.

Некоторые из них, тем не менее, все еще используются в ряде научных исследований как модельные соединения (диурон, линурон, монолинурон). Например, диурон до сих пор применяется при исследовании процесса переноса электронов у фотосинтезирующих организмов.

Кроме того, в связи с высокой устойчивостью этих гербицидов в окружающей среде, до сих пор актуально исследование процессов их превращения в почве и сопредельных средах.

В качестве гербицидов на смену производным мочевины пришли производные сульфонилмочевины. В мировом земледелии в 1982 г.

впервые в продажу поступил гербицид хлорсульфурон (торговое название глин), а затем и другие гербициды на основе сульфонилмочевины.

Это весьма перспективный класс химических соединений, к которому принадлежат гербициды нового поколения, проявляющие гербицидную активность при нормах расхода на 1-2 порядка ниже по сравнению с традиционно применяемыми препаратами.[5]

Составитель: Галлямова О.В.

Страница внесена: 06.05.14 17:25

Источник: http://www.pesticidy.ru/group_substances/sulfonylurea

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.